编辑丨toileter
于过去的十年中，计算建模已经成为生物学必备的工具包常客之一。而在生物学中，功能与结构密切相关。为了能更好地研究亚细胞或者细胞器中信号转换，如何制造一个逼真的建模成为了一项挑战。
从历史上看，许多细胞信号转导的数学模型都忽略了空间效应，将细胞视为一个混合良好的体积。在某些不那么需要注重细节的情况下，这种近似是可以允许的。但考虑到某些信号分子的缓慢扩散、拥挤的细胞内环境和细胞几何形状的复杂性，这种近似会降低模型的预测能力。
在数学上，为了解决从充分混合的细胞信号模型转向细胞信号传导的多隔室时空模型之中的许多技术障碍，通常会涉及从常微分方程组 （ODE） 过渡到混合维偏微分方程组 （PDE）。由于非线性、刚度和不稳定性，这种 PDE 系统很难用数值求解。
为了回答有关细胞信号传输时空区室化的基本问题，来自美国加州大学与挪威模拟研究实验室的研究团队引入了反应和传输空间建模算法 （SMART），以构建和求解混合维反应传输方程组。
团队的研究内容以「Spatial modeling algorithms for reactions and transport in biological cells」为题，于 2024 年 12 月 19 日刊登于《Nature Computational Science》。
虽然解决诸如将定义细胞信号转导系统的偏微分方程系统转换为在几何的子表面和子体积上定义的变分形式等问题并非易事，团队还是通过赋值实验测试出了模型的可靠性。
反应和传输的空间建模算法
细胞信号转导网络依赖于在细胞间内和跨区室作用的分子反应和转运机制：细胞外内与亚细胞空间与膜。这些细胞结构域定义了三维体积，而膜可以被视为二维歧管表面。
在数学上，可以通过定义几何上定义的瞬态、非线性和混合维偏微分方程的耦合系统来描述此类物质的扩散以及物质之间在隔室内或跨区间的反应。对于上述的细胞结构定义，可以允许物种能够在体积内和表面扩散，并能够跨表面运输以跨越体积。
这种方法允许每个物种在隔室内的空间变化和跨隔室的运输，同时保持质量和动量。当计算模型随着时间而改变，团队可以借此对指定几何形状中的每个物种的变化进行详细预测。
图示：SMART 工作流程。（图片来自论文）
在实验中，需要使用SMART 对对模型的基本组件：物种、反应、参数与区室进行定义。使用有限元的模型对非线性系统离散化后，还需要组装块矩阵问题。模型会在每个时间点迭代求解系统，直到得出最终解。
为了证明 SMART 在全细胞长度尺度上的使用，团队考虑了最初在参考文献中开发的 YAP/TAZ 机械转导模型，并扩展到 ref 中的空间模型。在测试了在相同基材上三种不同形状的预测后，团队再次得到了空间效应对于细胞信号网络的重要性。
更逼真的细胞行为模拟
团队考虑从 3D 电子显微镜中获取的真实亚细胞几何形状上定义的空间模型。他们利用了以前发表的钙离子模型与心肌细胞钙离子发布单元 （CRU）等，使得每个系统中的动力学都受细胞器的几何形状和相对空间排列的影响。
图示：钙离子逼真的树突集与 CRU 内部动态。（图片来自论文）
团毒再次使用了之前在 ref 中为理想化树突棘几何形状实现的模型。据两个示例的结果分析，SMART 捕获的空间行为对整体动态至关重要，成功捕获了决定钙离子整体增势的钙离子源。
考虑到单个细胞器内的生化网络，团队在先前调节好的逼真线粒体中模拟了 ATP 的产生和运输。在这里，他们实现了一个基于热力学一致的连续体模型并将当前的结果与混合良好的 ODE 模拟和基于粒子的模拟的结果进行比较。
结果显示，SMART 可以捕获细胞外膜与嵴之间的扩散延迟，而混合良好的 ODE 通常无法做到这点。
通过多方验证结果，证明了几何结构在细胞信号传导模型中的根本重要性。考虑到模型参数通常是使用混合良好的模型来估计的，参数化空间模型仍然是苦难的挑战。SMART 可以通过辅助工具在基于 FEniCS 的模型中进行灵敏度分析和参数估计，从而高效地解决这些问题。
简要的优劣对比与发展愿景
团队的目标之一是让具有不同专业领域的各种研究人员能够广泛访问 SMART 并对其有用。虽然当前版本的 SMART 不支持使用消息传递接口进行并行化，但使用 FEniCSx 将允许用户通过并行化更有效地解决更大的问题。
SMART 目前仅支持描述一组共维 1 的区间，即仅支持 3D/2D 或 2D/1D。其目前也不考虑随机性和/或离散粒子动力学的影响。虽然此类仿真确实捕获了热噪声和有限分子数的真实影响，但它们通常无法扩展到更大的几何结构。
该模型仅支持将扩散作为一种传输机制，但框架将来可以扩展以支持其他传输机制。预计电扩散的影响在某些系统中很重要，未来将会集成到 SMART 的新版本中。
SMART 可用于求解当前几何结构中的反应和传递，可以求解控制域内表面和体积的浓度相关力学的方程，从而能够相应地更新几何结构。这种特质之前在细胞生物物理学模拟中已显示出成功。SMART 为在未来的应用中对其他此类耦合多物理场系统进行建模提供了机会。
除了 SMART 之外，还有多种互补软件选项可供计算生物学家和生物物理学家使用。在这个更广泛的背景下，SMART 为那些希望在连续体框架中测试复杂单元几何形状的用户提供独特的功能和特性。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43588-024-00745-x
代码获取：https://doi.org/10.5281/zenodo.11268945
