编辑 | 萝卜皮
蛋白质是生物体内执行生物功能的基础元件，在催化、免疫和信号传递等生物过程中起着重要作用。
一般认为，蛋白质序列设计是蛋白质结构预测的逆问题。具体地，是指从给定的蛋白质三维结构出发，设计出能够折叠成为目标蛋白结构、具有目标蛋白功能的序列。
它是从头蛋白质设计的关键一步，一旦主链结构被生成，为其设计最佳序列就变得至关重要。蛋白质序列设计在药物设计、酶工程等领域具有重要应用。
由于可能的蛋白质序列和结构比宇宙中的粒子数量还要多，当前实现准确且稳健的蛋白质序列设计，仍然是一个挑战。
中国科学院计算技术研究所张海仓、卜东波带领的蛋白质设计团队开发了蛋白质序列设计新方法 CarbonDesign。
CarbonDesign 是蛋白质序列设计版的 AlphaFold，它从用于蛋白质结构预测的 AlphaFold 模型中汲取灵感，并专门针对蛋白质序列设计进行了算法改进。
该工具能够准确且稳健的设计蛋白质序列，可以被广泛应用于不同蛋白质设计场景，并且可以预测蛋白质突变的功能影响。
该研究「Accurate and robust protein sequence design with CarbonDesign」于2024 年 5 月 23 日发布在《Nature Machine Intelligence》。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-024-00838-2
图示：CarbonDesign 整体模型架构。（来源：论文）
CarbonDesign 的核心是利用新颖的网络架构 Inverseformer 作为主链结构编码器，并利用马尔可夫随机场（MRF）模块作为序列解码器。Inverserformer 使用一系列节点更新和三角边更新学习蛋白质结构的单点表示和成对表示，并用这些表示参数化马尔可夫随机场的单体项和双体项。
直观上，与 AlphaFold 的 Evoformer 相比，Inverseformer 反转了信息流：Evoformer 是学习从蛋白质序列到结的映射，而 Inverseformer 是学习从蛋白质结构到序列的映射。
论文还介绍了另外两个重要概念:
1. CarbonDesign 采用网络循环策略（network recycling），以端到端的方式引入蛋白质序列语言模型。在数以亿计的蛋白质序列上预训练的蛋白质语言模型，为 CarbonDesign 提供了有效的进化约束和设计序列的先验信息。
2. CarbonDesign 利用多任务学习策略，同时生成蛋白质序列和对应的侧链结构。
论文使用不同的数据集广泛评估了 CarbonDesign，包括 CAMEO 数据集、CASP15 数据集以及 AlphaFold 的预测结构。更重要的是，论文也在蛋白质从头设计应用场景下（例如 RFDiffusion 和 FrameDiff）生成的主链结构上，评估了 CarbonDesign 的序列生成能力。
图示：在 RFdiffusion 生成的 de novo 主链结构上评估 CarbonDesign 的性能。（来源：论文）
结果表明，在晶体结构、预测结构和扩散模型生成的主链结构上，CarbonDesign 都显示出准确且稳健的序列生成能力，表明其在多种从头蛋白质设计场景中的实用性。
此外，CarbonDesign 支持以零样本学习的方式来预测序列变异的功能效应，证明了其捕获蛋白质序列及其功能之间内在关系的能力。这表明 CarbonDesgin 也可以作为蛋白质功能突变影响的零样本预测器。
图示：CarbonDesgin 在解释变异功能效应方面的评估。（来源：论文）
CarbonDesign 的论文作者包括任密龙、于春功、卜东波和张海仓；ScienceAI 之前曾报道过卜东波、杨怀义、叶盛老师共同通讯发表在Bioinformatcs 上的算法 ProDesign-LE，其核心思想是用神经网络刻画氨基酸的局部结构微环境进行蛋白质设计，可以点击链接跳转阅读。
图示：蛋白质AI设计平台-CarbonMatrix。（来源：CarbonMatrix团队提供）
另外，张海仓老师指出，CarbonDesign 是 CarbonMatrix-蛋白质 AI 设计平台的一部分。目前 CarbonMatrix 平台已包括：
1、CarbonDesign, 用于蛋白质序列设计。
2、CarbonNovo, 用于端到端的蛋白质从头结构和序列设计。
3、AbX, 用于抗体设计。
CarbonNovo 和 AbX 也于近日发表在 AI 顶会 ICML 2024 上。
图示：CarbonNovo 端到端生成蛋白质结构和序列的模型图。（来源：论文）
CarbonNovo 是端到端的蛋白质结构和序列联合设计模型。之前的蛋白质从头设计算法都是两阶段法：1.主链结构生成；2.序列生成。
例如，领域内代表软件 RFdiffusion 等先利用扩散模型生成主链结构，再利用 ProteinMPNN 生成序列。两阶段法的主要问题在于，序列生成的误差不能反馈给结构生成模块。
基于此，CarbonNovo 融合了扩散模型和马尔可夫随机场模型，端到端地生成蛋白质结构和序列，保证了蛋白质序列和结构的一致性。CarbonNovo 能够在蛋白质可设计性等指标上超越了当前最有代表性的方法，如 RFdiffusion，Chroma，FrameDiff 等，显示了一阶段的端到端生成模型优于两阶段生成模型。
图示：AbX抗体设计模型图。（来源：论文）
AbX 是专门用于抗体设计的生成模型。当前 AI 抗体设计领域，面临的主要困难在于抗体-抗原复合物数据严重不足，难以训练大规模抗体生成模型。基于此，AbX 将蛋白质语言模型中的进化约束和 Rosetta 能量函数中的几何和物理约束引入扩散模型，用于指导抗体生成过程，缩小结构和序列的可能搜索空间。
论文在两个抗原抗体独立测试集上进行评测， AbX 在所有指标上（例如抗体-抗原结合能）大幅度超越了当前主流 AI 方法如 DyMean，Diffab 等。CarbonMatrix 团队正在进行抗体设计方面的生物实验，以进一步验证 AbX 在抗体设计上的有效性。
目前，CarbonDesign 已经开源，CarbonNovo 和AbX 等软件也将会在近期全部开源。
github 地址：https://github.com/zhanghaicang/carbonmatrix_public
CarbonMatrix 团队将继续致力于 AI 蛋白质设计模型的开发，也欢迎业界人士使用其平台。
CarbonMatrix平台相关论文:
1、Accurate and robust protein sequence design with CarbonDesign. Milong Ren, Chungong Yu, Dongbo Bu, Haicang Zhang. Nature Machine Intelligence. 6, 536–547 (2024).
论文链接：https://doi.org/10.1038/s42256-024-00838-2
2、Antibody Design Using a Score-based Diffusion Model Guided by Evolutionary, Physical and Geometric Constraints. Tian Zhu, Milong Ren, Haicang Zhang. ICML 2024.
论文链接：https://icml.cc/virtual/2024/poster/35143
3、CarbonNovo: Joint Design of Protein Structure and Sequence Using a Unified Energy-based Model. Milong Ren, Tian Zhu, Haicang Zhang. ICML 2024.
论文链接：https://icml.cc/virtual/2024/poster/34533
