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在药物研发中，确定小分子配体对蛋白质的分离亲和力和功效效力至关重要。目前的计算要领可以展望这些蛋白质-配体相互作用特性，但如果没有高分辨率的蛋白质构造，通常会失去准确性，并且无法展望功效效力。
莫纳什大学（Monash University）和格里菲斯大学（Griffith University）的钻研人员开发了 PSICHIC（PhySIcoCHemICal graph neural network），这是一个分离物理化学制约的框架，可直接从序列数据解码相互作用指纹（fingerprints）。这使 PSICHIC 能够解码蛋白质-配体相互作用背后的机制，实现最先进的准确性和可解释性。
在没有构造数据的相同蛋白质-配体对上举行训练后，PSICHIC 在分离亲和力展望方面与领先的鉴于构造的要领功效相当，甚至超过了它们。
PSICHIC 的可解释指纹识别了参与相互作用的蛋白质残基和配体原子，并有助于揭示蛋白质-配体相互作用的选择性决定因素。
该钻研以「Physicochemical graph neural network for learning protein–ligand interaction fingerprints from sequence data」为题，于 2024 年 6 月 17 日发布在《Nature Machine Intelligence》。
蛋白质-配体亲和力展望存在挑战
在药物发现过程中，确定小分子配体对蛋白质的分离亲和力和功效效力至关重要，因为配体与特定蛋白质的选择性相互作用决定了药物的预期效果。
然而，目前的计算要领虽然可以展望蛋白质-配体相互作用属性，但在缺乏高分辨率蛋白质构造的情况下，展望准确性往往会下降，并且在展望功效效力方面也存在困难。
鉴于序列的要领虽然成本和资源上更具优势，比如不需要昂贵的实验构造确定过程，但这些要领常常面临模式匹配中的过度自由度问题，容易导致过拟合和有限的泛化本领，从而造成与鉴于构造或复合物的要领之间的功效差距。
物理化学图神经网络
莫纳什大学和格里菲斯大学的钻研团队开发了 PSICHIC，即物理化学图神经网络，这是一种遵循物理化学原理从序列数据直接解码蛋白质-配体相互作用指纹的要领。与以前鉴于序列的模型不同，PSICHIC 独特地分离了物理化学制约，以实现最先进的准确性和可解释性。
作为一种鉴于二维序列的要领，PSICHIC 通过应用聚类算法生成并在二维图上施加这些制约，从而使 PSICHIC 能够主要适应训练期间决定蛋白质-配体相互作用的合理基本模式。
图示：PSICHIC 概述。（来源：论文）
功效验证与比较
在没有构造数据的相同蛋白质-配体对上举行训练后，PSICHIC 在分离亲和力展望方面与最先进的鉴于构造和鉴于复合物的要领相媲美甚至超越了它们。
在 PDBBind v2016 和 PDBBind v2020 数据集上的实验结果表明，PSICHIC在多项指标上均优于其他鉴于序列的要领，如 TransCPI、MolTrans 和 DrugBAN 等。
图示：PDBBind v2016 和 PDBBind v2020 基准测试中蛋白质-配体分离亲和力展望的功效统计摘要。（来源：论文）
具体而言，PSICHIC 显示了更低的展望误差和更高的相关性指数，尤其在展望准确性和泛化本领方面表现突出。PSICHIC 在功效效力展望方面实现了高达 0.96 的准确率。
此外，PSICHIC 在分离位点和关键配体功效基团的识别方面表现出色。在多个蛋白质-配体复杂构造（如 PDB 6K1S和 6OXV）的阐发中，PSICHIC 能够准确定位重要的分离残基和配体功效基团，这验证了其在序列数据中直接解码蛋白质-配体相互作用模式的本领。这一本领特别体现在其通过序列数据展望蛋白质-配体分离位点和关键残基上。
图示：利用交互指纹举行虚拟挑选。（来源：论文）
有趣的是，PSICHIC 的可解释指纹表明，它获得了仅从序列数据解码蛋白质-配体相互作用的潜在机制、识别分离位点蛋白质残基和所涉及的配体原子的本领，即使仅在具有分离亲和力标签而没有相互作用信息的序列数据上举行训练也是如此。
图示：利用相互作用指纹举行选择性阐发。（来源：论文）
钻研人员利用 PSICHIC 成功挑选出一种新型腺苷 A1 受体激动剂（与已知最接近的 A1R 激动剂的 Tanimoto 相似度为 0.2），并阐发了腺苷受体亚型之间的配体选择性。
价值体现
蛋白质-配体相互作用指纹描述了配体和蛋白质残基之间发生的特定相互作用的特征。传统上，这些指纹来自 3D 蛋白质-配体复合物，这是一个昂贵的过程，本文显示其对构造分辨率质量很敏感。
相比之下，PSICHIC 仅利用序列数据，为获取可解释的相互作用指纹提供了一种独特的要领。通过纳入制约，PSICHIC 展现出新兴本领，使其能够揭示蛋白质-配体相互作用机制并有效展望相互作用特性。PSYCHIC 消除了对 3D 数据的需求，为在大规模序列数据库上举行稳健学习铺平了道路。
作为概念验证，该团队证明了 PSICHIC 可以有效挑选候选药物并举行选择性阐发。PSICHIC 只需要序列数据即可运行，有潜力成为药物发现中普遍有用的工具。钻研人员期待它在从头配体设计中发挥作用，PSICHIC 的可解释指纹可以整合到其中以优化分子构造。
未来展望
目前，PSICHIC 仅限于阐发单个蛋白质的蛋白质-配体相互作用。未来计划包括将其阐发扩展到蛋白质复合物，例如与异三聚体 G 蛋白复合的 GPCR，这可以促进直接从序列数据全面钻研蛋白质-配体动力学。
此外，PSICHIC 从序列数据中获得的强大学习本领为探索变构调节等复杂相互作用铺平了道路，有助于理解变构配体如何调节蛋白质靶标内的正构配体。
该团队已将他们的数据、代码和优化模型提供给更广泛的科学界。PSICHIC 已在各个应用领域中证明其稳健性和有效性，在未来发展中具有广阔的潜力，并有望对虚拟化合物挑选领域和创新小分子疗法的设计产生重大影响。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-024-00847-1
相关报道：https://phys.org/news/2024-06-ai-tool-rapid-effective-drug.html