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蛋白质就像是身体中的精密锁具，而药物份子则是钥匙，只有完美契合的钥匙才能解锁治疗之门。科学家们一直在寻找高效的格式来预测这些「钥匙」和「锁」之间的匹配度，即蛋白质-配体相互作用。

然而，传统的数据驱动格式往往容易陷入「死记硬背」，记住配体和蛋白质训练数据，而不是真正进修它们之间的相互作用。

近日，浙江大学和中国科学院研讨团队，提出了一种名为 EquiScore 的新型评分格式，利用异构图神经网络整合物理先验常识，并在等变几何空间中表征蛋白质-配体相互作用。

EquiScore 鉴于一个新数据集进行训练，该数据集采用多种数据增强策略和严格的冗余消除方案建立。

在两个大型外部测试集上，与其他 21 种格式相比，EquiScore 始终名列前茅。当 EquiScore 与分歧的连接格式一起利用时，它可以有效增强这些连接格式的筛选才智。EquiScore 在一系列结构类似物的活性排序任务中也表现出色，表明其具有指导先导化合物优化的潜力。

最后，研讨了 EquiScore 的分歧可解释性水平，这可能为鉴于结构的药物设计提供更多见解。

该研讨以「Generic protein–ligand interaction scoring by integrating physical prior knowledge and data augmentation modelling」为题，于 2024 年 6 月 6 日发布在《Nature Machine Intelligence》上。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-024-00849-z

鉴于机器进修的评分格式

人类基因组计划之后，将基因组学的新常识转化为新药物的挑战也随之而来。近年来，蛋白质折叠算法不断夺得突破，结构生物学领域夺得了长足进步。而一个雄心勃勃的项目正尝试为人体内的所有蛋白质寻找匹配的药物或探针。尽管该领域已经夺得了实质性进展，但在实际应用场景中开发更准确率的评分格式仍然是一项悬而未决的挑战。

随着实验蛋白质-配体相互作用数据的爆炸式增长，鉴于机器进修的评分格式夺得了实质性进展。

机器进修模型容量的不断增加使它们能够记住整个训练数据集。同时，训练数据和测试数据之间的数据泄漏问题导致对这些模型才智的评价过于乐观

除了数据集的质量之外，影响鉴于机器进修的评分格式本能的另一个关键因素是有效地整合有关配体-蛋白质相互作用的物理先验信息。

EquiScore 的架构

该研讨主要从两个方面来提高深度进修评分格式对未知靶标的泛化才智。

首先，研讨职员利用多种数据增强策略建立了一个名为 PDBscreen 的新数据集。例如利用接近天然的配体结合姿势扩大正样本量，利用生成的高度欺骗性诱饵扩大负样本量。

其次，通过引入新类型的节点和边以及信息感知注意机制，提出了一种可以整合物理份子间相互作用的先验信息的异构图。

图示：建立 PDBscreen 数据集的管道。（泉源：论文）

EquiScore 是一个二元分类模型，通过输入由蛋白质口袋区域和配体建立的异构图来评价蛋白质与配体之间的结合潜力。

图示：EquiScore 整体架构。

在第一步中，研讨职员设计了一个异构图建立方案。除了将现有原子抽象为节点之外，还根据专家先验常识为每个芳香环添加一个虚拟节点，以更好地表示芳香体系。为了建立边，在节点之间建立了鉴于几何距离的边 (Egeometric) 和通过化学键建立鉴于结构的边 (Estructural)。

研讨职员还在 Estructural 中添加了一类鉴于 ProLIF 计算的蛋白质-配体经验相互作用成分 (IFP) 的边，以包含有关份子间相互作用的先验物理常识。在第二步中，利用嵌入层来获得异构图上每种类型的边和节点的潜在表示。该方案可以引入其他具有明确物理意义的新节点和边，并且可以与后续的表示进修模块无缝集成。

为了充分利用来自分歧节点和边的信息的归纳偏差，同时确保模型的等方差，EquiScore 层由三个子模块组成：信息感知注意模块、节点更新模块和边更新模块。

信息感知注意模块可以解释来自分歧信息的相互作用，包括（1）等变几何信息、（2）化学结构信息和（3）蛋白质-配体经验相互作用成分。

模型本能评价

研讨职员评价了生成的 EquiScore 模型的本能。

在虚拟筛选（VS）场景中，与两个外部数据集 DEKOIS2.0 和 DUD-E 上未见蛋白质的 21 种现有评分格式相比，EquiScore 始终夺得了顶级排名。

图示：22 种评分格式在 DEKOIS2.0 上的评价。（泉源：论文）

图示：22 种 DUD-E 评分格式在 AUROC、BEDROC 和 EF 方面的评价。（泉源：论文）

在先导化合物优化场景中，EquiScore 仅在八种分歧格式中与 FEP+ 相比表现出较低的排名才智。考虑到 FEP+ 计算所需的计算费用明显更高，EquiScore 展示了速度和准确性更均衡的优势。

图示：EquiScore 在 DEKOIS2.0 上对分歧连接格式产生的连接姿势进行重新评分的本能比较。（泉源：论文）

此外，研讨发现，当应用于分歧连接格式生成的姿势时，EquiScore 表现出强大的重新评分才智，并且利用 EquiScore 重新评分可以提高所有评价格式的 VS 本能。

图示：通过可视化注意力分布来解释 EquiScore。（泉源：论文）

最后，研讨职员分析了模型的可解释性，发现该模型可以捕捉关键的份子间相互作用，证明了模型的合理性并为合理的药物设计提供了有用的线索。

对蛋白质-配体相互作用的稳健预测将提供宝贵的机会来了解蛋白质的生物学并确定它们对未来药物治疗的影响。EquiScore 将有助于更好地了解人类健康和疾病，并促进新药的发现。