革兰氏阴性必须相互作用组。（来源：eLife）
编辑 | 紫罗
细菌蛋白质组平均由约 4000-5000 个蛋白质组成，这意味着相互作用组可能多达 2000 万个相互作用。
据估计，大肠杆菌中大约有 12,000 种物理相互作用。然而，并非全部这些相互作用都对细菌的生计至关重要。
对生物体中蛋白质相互作用的研讨，是理解生物进程和中心代谢途径的基础。然而，我们对细菌相互作用组的懂得仍然有限。
近日，西班牙巴塞罗那自治大学（Universitat Autònoma de Barcelona，UAB）的研讨职员应用人工智能工具 AlphaFold，猜测并模拟了细菌中必须（essential）蛋白质之间的 1402 种相互作用。
研讨职员绘制了最完整的细菌必须相互作用图谱，即蛋白质如何结合和相互作用以执行其生计所必须的功能。
这些结果揭示了这些体制以前未知的细节，并为开发新的抗生素提供了潜在的靶点。
该研讨以《Structural assembly of the bacterial essential interactome》为题，于 2024 年 1 月 16 日发表在《eLife》杂志上。
论文链接：https://elifesciences.org/articles/94919
并非全部相互作用都对细菌生计至关重要
细菌执行许多对其生计至关重要的功能，包括能量产生、DNA 复制、转录、翻译、细胞分裂和细胞壁分解等。全部这些进程都涉及到需要一组重要蛋白质协同作用的复合物：没有它们，这些进程就不会发生，细菌就会死亡。
因此，详细懂得这些必须进程是如何调节的、涉及哪些蛋白质以及它们如何相互作用，对于懂得细菌生长、繁殖和生计的体制至关重要。
迄今为止所采用的实行技术已经能够识别蛋白质之间的数百万种相互作用以及这些蛋白质的数千种构造，但这些都是原始数据，会产生大量误报；事实上，这些互作是没有价值的。
利用最近开发的人工智能模型，例如 AlphaFold2，已经可以以与实行方法相似的精度获得蛋白质构造，并区分真正的蛋白质-蛋白质相互作用和错误相互作用（假阴性）。
开发必须相互作用组（interactome）的完整图谱，是研讨蛋白质功能组织和确定发现新抗生素的新靶点的有力策略。
AlphaFold 猜测对细菌生计至关重要的 1402 种相互作用
巴塞罗那自治大学的生物化学和分子生物学系的研讨职员应用 AlphaFold2 人工智能模型来猜测对细菌生计至关重要的一组蛋白质-蛋白质相互作用，总共有 1402 种可能的相互作用，构成了所谓细菌必须相互作用组的最完整图谱。
「我们获得了细菌必须相互作用组的图谱，其中收集了细菌生计和繁殖所必须的全部相互作用。我们应用新的人工智能工具，特别是 AlphaFold，从构造上表征了这些相互作用，」UAB 讲师 Marc Torrent 解释道。「我们相信这些构造可以为新抗生素的开发提供参考，因为能够抑制这些相互作用的分子会像抗生素一样具有不寻常的作用体制。」
并非全部相互作用都对细菌的生计至关重要。为了区分必要的相互作用，研讨职员只考虑了那些相互作用形成复合物的两种蛋白质存在于至少两种不同细菌物种中的蛋白质。
图示：对 AF2 猜测的必须二元复合物进行分析。（来源：论文）
研讨职员应用革兰氏阴性和阴性蛋白质列表，研讨了必须蛋白质相互作用网络。通过 AF2-Multimer 建模， 并应用 ipTM 分数对模型进行分类，发现从数据库中检索到的许多必须 PPI 可能是假阴性。ipTM 与 pDockQ2 相关性较强。验证表明模型与实行数据一致。pDockQ2 是一个非常准确但具有限制性的指标。因此，选择 ipTM 来评估猜测的相互作用。
AlphaFold2 卓越的猜测能力
为了测试 AlphaFold2 的可靠性，研讨小组将其猜测与事先通过实行获得的 140 个蛋白质-蛋白质相互作用进行了比较。AF2 准确猜测了这些构造中的 81%（140 个中的 113 个）。
在生成的全部模型中，83%（140 个中的 116 个）在正确折叠方面几乎与原始构造相同。最有趣的是，72%（140 个中的 101 个）的猜测构造在相互作用界面处的均方根偏差方面相似，并且 56%（140 个中的 79 个）的界面与真实构造几乎相同，凸显了 AF2 出色的猜测能力。
研讨职员认为，在实行数据库中发现的许多蛋白质-蛋白质相互作用复合物可能是假阴性。
图示：革兰氏阴性菌和革兰氏阴性菌的必须相互作用组。（来源：论文）
总之，研讨职员为革兰氏阴性菌和革兰氏阴性菌组装了一个高精度的必须相互作用组，这将使我们能够识别蛋白质中心并研讨这些相互作用的重要性。
新的、以前未知的必须蛋白质复合物
研讨职员强调，应用这种方法发现了一组以前未知的蛋白质-蛋白质相互作用，这些相互作用在九个必须进程中发挥作用：细胞膜中的脂肪酸生物分解、外膜中的脂多糖分解、脂质转运、外膜中的蛋白质和脂蛋白转运、细胞分裂、杆菌中延长形状的维持、细菌繁殖的 DNA 复制和泛素分解。
对这些新发现的蛋白质复合物构造的详细懂得为懂得这些重要细菌进程中涉及的分子体制提供了新的见解，并为新抗生素的开发铺平了道路。
研讨职员希望，随着应用更大数据集的深度学习模型的不断训练，将在不久的将来生成更准确、更自信的蛋白质复杂模型。
参考内容：https://phys.org/news/2024-02-ai-interactions-key-bacterial-survival.html