编辑 | 萝卜皮
单克隆抗体已成为关键的治疗步骤。特别是，纳米抗体（一种在骆驼科动物中自然表达的小型单域抗体）在 2019 年第一个纳米抗体药物获得批准后迅速获得发展势头。虽然如此，这些生物制剂作为治疗剂的开发依然是一个挑战。
尽管已有成熟的体外定向进化技术，部署起来相对较快且成本低廉，但产生治疗性抗体的黄金标准依然是来自动物免疫或患者的发现。免疫系统衍生的抗体往往在体内具有良好的特点，包孕半衰期长、与自身抗原的反应性低和毒性低。
在最新的钻研中，剑桥大学的钻研人员推出了 AbNatiV，一种深度学习工具，用于评价抗体和纳米抗体的人造性，即它们属于免疫系统衍生的人类抗体或骆驼纳米抗体分布的可能性。
AbNatiV 是一种多用途工具，可以准确猜测任何来源（包孕合成文库和较量争论设想）的 Fv 序列的人造性。它提供了一个可解释的分数，可以猜测免疫原性的可能性，以及一个残基水平的概况，可以指导抗体和纳米抗体的工程设想，与免疫系统衍生的抗体和纳米抗体无法区分。
该团队进一步引入了自动化人源化流程，并将其应用于两种纳米抗体。实验室实验表明，与使用传统结构和残基频率分析举行人源化的纳米抗体不同，AbNatiV 人源化纳米抗体保留了与野生型相当甚至更好的结合和稳定性。
该钻研以「Assessing antibody and nanobody nativeness for hit selection and humanization with AbNatiV」为题，于 2024 年 1 月 15 日发布在《Nature Machine Intelligence》。
抗体是一类生物分子，具有选择性、紧密结合分子靶标的卓越能力。因此，它们在生物钻研和医学中找到了关键应用，广泛用作诊断剂和治疗剂。
纳米抗体 (Nb) 是骆驼科动物中人造表达的单域抗体 (VHH)。它们由于其独特的结构特征而越来越受重视，其中包孕尺寸小、稳定性和溶解性好、第三互补决定区（CDR3）长、可与难以接近的表位结合，以及与全长抗体相当的亲和力和特异性。
此外，自 2019 年第一个纳米抗体药物 Caplacizumab 获得批准以来，它们作为治疗药物的潜力得到了越来越多的认可。
较量争论抗体设想仍处于起步阶段。然而，在针对预定感兴趣表位的抗体设想以及支持可开发性的生物物理特点的猜测和设想方面，已经取得了重要进展，而基于实验室的步骤依然极其费力。
总体而言，较量争论设想为抗体的发现和优化提供了一种更便宜、更快速的途径，同时原则上比体内和体外技术对稳定性和溶解度等其他关键生物物理特点提供了更好的控制。
但是，体内特点的较量争论猜测依然存在很大问题。这些特点包孕长半衰期、低免疫原性和无毒性，很难准确且高通量地测量，并且它们的分子决定因素依然知之甚少。
在最新的钻研中，剑桥大学的钻研人员引入了一种新的深度学习步骤，通过使抗体和纳米抗体序列的较量争论工程与从免疫系统获得的序列无法区分，来绕过这些挑战。
图示：AbNatiV模型。（来源：论文）
该步骤称为 AbNatiV，它提供了给定序列属于源自人类或骆驼免疫系统的人造可变域 (Fv) 序列分布的可能性的准确量化。钻研人员认为这种可能性抗体具有人造性，因为它反映了与人造抗体的相似性。因此，具有高人造性的 Fv 序列有望具有与免疫系统衍生抗体相当的体内特点。
AbNatiV 由矢量量化变分自动编码器 (VQ-VAE) 组成，旨在处理对齐的 Fv 序列，并通过对来自策划的人造免疫库的序列举行屏蔽无监督学习举行训练。针对人类重链 (VH)、κ 轻链 (Vκ)、lambda 轻链 (Vλ) 和骆驼重链单域 (VHH) 的 Fv 序列训练四种不同的模型。
AbNatiV 可以分别评价给定 Fv 序列的人源性和 VHH 人造性程度。它提供了可解释的整体原生性评分和 Fv 序列的残基水平原生性概况，这可以通过突出显示包含缺陷的序列区域来指导工程设想。因此，AbNatiV 可用于较量争论抗体设想，还可用于对任何来源（包孕体外发现的）Fv 序列举行排序。
AbNatiV 在评价人源性方面的准确性在多个基准测试中得到了证明。特别是，AbNatiV 在对抗体疗法举行分类时优于其他步骤。此外，钻研人员发现 AbNatiV 学习了捕获位置之间高阶关系的人造抗体的表示，这对于 CDR 移植很有价值。
该团队进一步引入了依赖 AbNatiV 的抗体和纳米抗体的自动化人源化管线。对于纳米抗体，这种步骤同时监测序列的人源性和 VHH 人造性。对两种纳米抗体与不同靶标结合的实验室实验表明，AbNatiV 人源化纳米抗体保留了与野生型 (WT) 相当或更好的结合和稳定性，这与通过传统结构和残基频率分析举行人源化的纳米抗体不同。
总而言之，评价结果凸显了 AbNatiV 在推进抗体和纳米抗体工程方面的潜力，可作为对不同来源（包孕体外发现和合成文库）的 Fv 序列举行较量争论设想和排序的宝贵工具。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-023-00778-3