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AlphaFold2 (AF2)和 RosettaFold 极大地扩展了可用于基于布局的配体发明的布局的数量，尽管它们在这一目标中的直接作用提出了质疑。

1 月 18 日，Nature 发表题为《AlphaFold found thousands of possible psychedelics. Will its predictions help drug discovery?》的新闻报道。

文章地址：https://www.nature.com/articles/d41586-024-00130-8

加州大学的钻研团队已经使用蛋白质布局预计对象 AlphaFold 鉴别出数十万种潜伏的新型迷幻（psychedelic）份子，这可能有助于开发新型抗抑郁药。

该钻研首次表明，只需按一下按钮即可进行 AlphaFold 预计，对于药物发明来说，它与通过尝试得出的蛋白质布局一样有用，而后者可能需要数月甚至数年才能确定。

相关钻研以《AlphaFold2 structures template ligand discovery》为题，于 2023 年 12 月21 日 发在预印平台 bioRiv 上。

论文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.20.572662v1

具体而言，钻研职员前瞻性地测试了 unrefined 的 AF2 模型，比较了针对 AF2 模型的大型文库连接的尝试命中率和亲和力与针对沟通受体尝试布局的沟通 screens。

在针对 σ2 和 5-HT2A 受体的回顾性连接挑选中，AF2 布局难以重现之前发明的与受体尝试布局连接的配体，这与已发表的结果一致。然而，AF2 模型的预期大型文库连接与尝试衍生布局的连接相比，两种受体的命中率相似。

作为连接的尝试布局，钻研职员使用了 5-HT2A 受体与部分激动剂麦角乙脲（Lisuride）和 Gαq 的复合物。

麦角乙脲是一种有效的非迷幻性部分激动剂，其布局似乎适合于长期致力于发明新型和非迷幻性的 5-HT2A 激动剂。

针对每个模型和每个受体的每个布局对数百个份子进行了优先排序和测试。尽管两个靶标与尝试布局的正构口袋残基构象存在差异，但 AF2 模型还是取得了成功。

有趣的是，针对 5-HT2A 受体最有效的亚型选择性激动剂是通过与 AF2 模型而非尝试布局连接发明的。

为了从份子角度理解这一点，钻研确定了一种更有效和更具选择性的配体的冷冻电镜布局，该配体通过与 5-HT2A 受体的 AF2 模型连接而出现。钻研结果表明，AF2 模型可能会采样与配体发明相关的构象，从而大大扩展了基于布局的配体发明的适用范围。

这一进展推动了 AlphaFold 的发展，DeepMind 开发的 AI 对象 AlphaFold，已经改变了生物学领域的游戏规则。公共 AlphaFold 数据库包含几乎所有已知蛋白质的布局预计。与疾病有关的份子的蛋白质布局在制药工业中用于鉴别和改进有前途的药物。但一些科学家开始怀疑 AlphaFold 的预计是否可以替代追寻新药的黄金标准尝试模型。

瑞典乌普萨拉大学（University of Uppsala）的计算化学家 Jens Carlsson 说，「AlphaFold 绝对是一场革命。如果我们有一个好的布局，我们应该能够将其用于药物设计。」

AlphaFold 怀疑论

加州大学旧金山分校的药物化学家 Brian Shoichet 表示，将 AlphaFold 应用于追寻新药遭到了相当大的质疑。「有很多炒作。每当有人说‘某某将彻底改变药物发明’时，就值得怀疑。」

Shoichet 统计了十多项钻研，这些钻研发明，当用一种叫做蛋白质配体连接的建模方法来鉴别潜伏药物时，AlphaFold 的预计不如通过尝试方法（例如 X 射线晶体学）获得的蛋白质布局有用。

这种方法在药物发明的早期阶段很常见，涉及对数亿或数十亿种化学物质如何与靶蛋白的关键区域相互作用进行建模，以期鉴别出改变蛋白质活性的化合物。先前的钻研往往发明，当使用 AlphaFold 预计的布局时，模型很难挑选出已知与特定蛋白质结合的药物。

由 Shoichet 和北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的布局生物学家 Bryan Roth 领导的钻研职员，在将与神经精神疾病有关的两种蛋白质的 AlphaFold 布局与已知药物进行对比时，得出了类似的结论。

钻研职员想知道，与尝试布局的微小差异是否可能导致预计的布局错过某些与蛋白质结合的化合物，但也使他们能够鉴别出同样有前途的不同化合物。

为了测试这个想法，钻研小组使用这两种蛋白质的尝试布局来虚拟挑选数亿种潜伏药物。之前使用冷冻电子显微镜测定了一种蛋白质，一种感知神经递质血清素的受体。另一种蛋白质（称为 σ2 受体）的布局已使用 X 射线晶体学绘制出来了。

药物差异：没有两个份子是沟通的

他们对从 AlphaFold 数据库中提取的蛋白质模型进行了沟通的挑选。然后，他们合成了数百种最有前途的化合物，这些化合物具有预计布局和尝试布局，并在尝试室中测量了它们的活性。

具有预计布局和尝试布局的挑选产生了完全不同的候选药物。「没有两个份子是沟通的，」Shoichet 说。「它们甚至一点都不像。」

但令钻研小组惊讶的是，两组的「命中率」，即实际上以有意义的方式改变蛋白质活性的标记化合物的比例，几乎沟通。AlphaFold 布局确定了最有效地激活血清素受体的药物。迷幻药 LSD 一定程度上是通过这种途径发挥作用，许多钻研职员正在追寻具有沟通作用的非致幻化合物，作为潜伏的抗抑郁药。「这是一个真正的新结果，」Shoichet 说。

预计能力

在未发表的钻研中，Carlsson 的团队发明 AlphaFold 布局擅长鉴别针对一类热门靶标的药物（称为 G 蛋白偶联受体），其命中率约为 60%。

Carlsson 说，对预计的蛋白质布局有信心可能会改变药物发明的游戏规则。通过尝试确定布局并非易事，许多潜伏的靶点可能无法屈服于现有的尝试对象。「如果我们能够按下按钮并获得可用于配体发明的布局，那将非常方便，」他说。

Isomorphic Labs 是伦敦 Google DeepMind 的一家衍生公司，正在利用 AlphaFold 加大药物发明力度。

加拿大不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia）的布局生物学家 Sriram Subramaniam 表示，Shoichet 和 Roth 团队选择的两种蛋白质是依赖 AlphaFold 的良好候选蛋白质。相关蛋白质的尝试模型——包括药物与其结合的区域的详细图谱——很容易获得。「如果你综合考虑的话，AlphaFold 是一种范式转变。它改变了我们做事的方式。」他补充道。

一家位于纽约市的药物软件公司 Schrödinger 疗法研发总裁 Karen Akinsanya 说道，「这不是万能药」。预计的布局对某些药物靶点有帮忙，但对其他药物靶点没有帮忙，而且并不总是清楚哪种适用。一项钻研发明，在大约 10% 的情况下，AlphaFold 认为高度准确的预计与尝试布局有很大不同。

Akinsanya 补充道，即使预计的布局可以帮忙鉴别先导化合物，通常也需要更详细的尝试模型来优化特定候选药物的特性。

大赌注

Shoichet 同意 AlphaFold 预计并不普遍有用。「有很多模型我们甚至没有尝试，因为我们认为它们太糟糕了，」他说。但他估计，在大约三分之一的情况下，AlphaFold 布局可以启动一个项目。「与实际出去建立一个新布局相比，你可以将项目推进几年，这是巨大的，」他说。

这就是 DeepMind 在伦敦的药物研发分公司 Isomorphic Labs 的目标。1 月 7 日，该公司宣布了价值至少 8250 万美元（如果实现业务目标，最高可达 29 亿美元）的交易，使用 AlphaFold 等机器学习对象代表制药巨头诺华 (Novartis) 和礼来 (Eli Lilly) 追寻药物。

RoseTTAFold All-Atom 相关论文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.09.561603v1

该公司表示，这项工作将得到新版本 AlphaFold 的帮忙，该版本可以预计蛋白质与药物和其他相互作用份子结合时的布局。DeepMind 尚未透露何时或是否会像早期版本的 AlphaFold 那样向钻研职员提供更新。其开发职员将很快推出名为 RoseTTAFold All-Atom 的竞争对象。

科学家表示，此类对象不会完全取代尝试，但它们帮忙追寻新药的潜力不应被低估。「有很多人希望 AlphaFold 能做所有事情，很多布局生物学家也想找到理由来证明我们仍然需要它，」 Carlsson 说。「找到适当的平衡是很困难的。」