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前期功能化是优化候选药物特性的一种经济步骤。然而，药物份子的化学复杂性往往使得前期多样化具有挑战性。
为了解决这个问题，德国慕尼黑大学（Ludwig-Maximilians-Universität München）、苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）和巴塞尔罗氏制药（Roche Innovation Center Basel）的研讨人员开发了基于多少深度进修和高通量回响反映挑选的前期功能化平台。
考虑到硼基化是前期功能化的关键步骤，计算模型猜测了不同回响反映前提下的回响反映产率，平均绝对误差范围为 4-5%；模型对已知和未知底物的新回响反映的回响反映性进行分类，平衡准确度分别为 92% 和 67%。主要产物的地区选择性被准确捕获，分类器 F 分数为 67%。当使用于 23 种不同的商业药物份子时，该平台成功发现了许多布局多样化的机会。
该研讨以「Enabling late-stage drug diversification by high-throughput experimentation with geometric deep learning」为题，于 2023 年 11 月 23 日发布在《Nature Chemistry》。
LSF项目在药物化学研讨中有着举足轻重的作用
当旨在建立药物化学中的布局-活性关系时，布局的新颖性和复杂性使得化学目标布局的合成具有挑战性。构效关系模型指导开始化合物和开始化合物优化方案，旨在提高候选药物的药理活性和理化性质。对于布局-活性关系探索，高效的整合非常重要，这是设计-制造-测试-分析周期的瓶颈。
许多选择性激活和修饰 C-H 键的合成步骤可实现有机支架的前期功能化 (LSF)，范围从份子构件到高级药物份子。许多催化系统提供定向和非定向步骤，以及对修饰类似物的化学和位点选择性访问。
在众多 LSF 步骤中，C-H 硼化被认为是最通用的快速化合物多样化步骤。有机硼物质可以转化为一系列官能团，并作为后续 C-C 键偶联的稳健手柄，从而实现广泛的布局-活性关系研讨。
然而，迄今为止，LSF 在药物发现中的使用仅有少数报道。大多数这些罕见的例子都集中在单一的 LSF 回响反映类型上。多个官能团和具有不同键强度、电子特性以及空间和官能团环境的各种类型的 C-H 键对直接 LSF 提出了挑战。并且开展 LSF 项目通常非常耗时且需要资源密集的实验，这与许多药物化学项目的紧迫时间表和有限资产不相容。
图示：硼化多样化研讨概述。（来源：论文）
人工智能支持的 LSF
高通量实验 (HTE) 是一种既定的回响反映优化步骤，可实现半自动小型化小批量挑选，从而快速、可重复地使用少量珍贵的构建模块和耗材并行执行多个转化。结合可生成有关成功和失败回响反映的高质量数据集的 FAIR（可查找性、可访问性、互操作性、可重用性）文档，HTE 通过实现高级数据分析和呆板进修，为解锁 LSF 进行药物发现奠定了基础。
图神经网络（GNN）在份子特征提取和属性猜测方面有着广泛的使用。在为化学回响反映规划开发的各种呆板进修步骤中，GNN 已成功使用于逆合成规划、地区选择性猜测和回响反映产物猜测。此外，还开发了 transformer 和基于指纹的步骤来解决类似的问题。
有研讨表明，进修过渡态多少布局的活化能可以准确猜测竞争回响反映结果。使用密度泛函理论（DFT）级原子部分电荷的图形特征化改进了对电子效应驱动的回响反映的地区选择性的猜测。图呆板进修与 HTE 的结合可以优化有机底物 C-H 活化的回响反映前提。有些研讨重点关注使用过渡态的深度进修模型，这类模型具有猜测回响反映结果的能力，包括在某些情况下的对映选择性。
然而，这些步骤仅限于小份子布局和相对较小的数据集，使得将此类模型使用于布局更复杂的药物样份子具有挑战性。文献里的研讨表明，通过过渡态的量子化学信息增强的混合呆板进修模型，能够对铱催化的硼化回响反映进行地区选择性猜测。但是，空间效应和电子效应对 C-H 活化回响反映模型性能的影响，及其在具有多个芳环系统的份子地区选择性中的使用，仍未得到探索。
自动 LSF 硼化挑选的多少深度进修
慕尼黑大学、苏黎世联邦理工学院和巴塞尔罗氏制药的研讨人员介绍了一种使用于自动 LSF 硼化挑选的多少深度进修步骤，用于识别前期命中和开始多样化机会。采用计算深度进修来猜测复杂药物份子 LSF 的回响反映结果、产量和地区选择性。
图示：步骤概述。（来源：论文）
「这种步骤有可能显著减少所需的实验室实验数量，从而提高化学合成的效率和可持续性。」论文的主要作者，慕尼黑大学化学与药学学院和罗氏公司 David Konrad 博士研讨小组的博士生 David Nippa 说。
在该研讨的第一步中，对已发表的文献进行了全面分析，为选择合适的 HTE 挑选回响反映前提和反映药物发现前期开始化合物性质的相关底物提供了理论依据。回响反映前提是根据 38 篇选定文献数据集手动整理的文献数据选择的。
LSF 底物的选择基于对 1,174 种已批准药物的聚类分析，产生了 23 种布局不同的药物份子。这种步骤使研讨人员能够在「信息库」步骤（即涉及为评估合成步骤而定制的化学空间的步骤）中使用回响反映前提和底物的相关示例，而不是使用适用性有限的理想化底物和片段来优化开始化合物。
在第二步中，研讨人员使用半自动化 HTE 生成数据（实验数据集）。所选药物份子和回响反映前提的回响反映数据为后续回响反映结果的呆板进修提供了高质量的数据。
最后，不同的 GNN 在二维、三维和原子部分电荷增强份子图上进行训练，从而猜测二元（是/否）回响反映结果、回响反映产率和地区选择性。「有趣的是，当考虑起始材料的三维信息而不仅仅是其二维化学式时，猜测结果会得到改善。」苏黎世联邦理工学院的博士生 Kenneth Atz 说。
该步骤已成功用于识别现有活性成分中可以引入额外活性基团的位置。这有助于研讨人员更快地开发已知药物活性成分的新的、更有效的变体。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-023-01360-5
相关报道：https://techxplore.com/news/2023-11-artificial-intelligence-paves-medicines.html