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卵白质-卵白质相互作用（PPI）对于生物过程至关重要，展望这些相互作用的位点对于计算和实验应用都很重要。
杜克大学（Duke University）和康奈尔大学（Cornell University）的研讨职员提出了一种与构造无关的谈话Transformer和肽优先级（Structure-agnostic Language Transformer and Peptide Prioritization，SaLT&PepPr）管线，用于仅根据卵白质序列展望相互作用界面，以用于后续生成肽分离基序。
该模型通过每个位置展望任务对 ESM-2 卵白质谈话模型 (pLM) 进行微调，从而使用 PDB 中的数据辨认 PPI 位点，并优先考虑最有可能参与链间分离的基序。通过仅使用氨基酸序列作为输出，该模型与鉴于构造同源性的方法具有竞争力，但与同时输出构造和序列特征的深度学习模型相比，性能下降。
受使用共晶设计目标分离「引诱」肽结果的启发，研讨职员整理了 PPI 数据库来辨认后续肽衍生的分子伴侣。将引诱肽融合到 E3 泛素连接酶构造域，该团队证明了内源性 β-连环卵白、4E-BP2 和 TRIM8 的降解，并强调了他们在癌细胞中表现最佳的降解剂的纳摩尔分离亲和力、低脱靶倾向和功能改变能力。
该团队表明，通过 pLM 优先考虑自然相互作用中的分离物可以实现可编程的卵白质靶向和调节。
研讨「SaLT&PepPr is an interface-predicting language model for designing peptide-guided protein degraders」，于 2023 年 10 月 24 日发布在《Communications Biology》。
将紧凑卵白分离物与各种 E3 泛素连接酶构造域融合，能够选择性分离、泛素化和不同目的卵白的细胞内降解。生成一个模块化系统来设计这些基因编码的构建体，称为泛在体（uAb），将代表一种灵活的靶向卵白质降解（TPD）方法。
受到 RNA 引诱的 CRISPR 基因组编辑的可编程性的启发，杜克大学和康奈尔大学的研讨职员之前使用从卵白质-卵白质相互作用（PPIs）的分离共晶构造的分离界面中鉴定出的线性基序作为后续生成靶标降解uAb的「引诱」肽。
然而，这种鉴于构造的方法依赖于经过实验验证的目标卵白共晶，这种共晶仅占人类卵白质组的 <25%。金标准 PPI 数据库包含超过 75% 的人类卵白质组的分离序列，因此代表了指导肽生成的丰富信息来源。
因此，研讨职员假设利用 PPI 信息从伴侣卵白序列中辨认卵白相互作用位点，可能能够对 uAb 介导的 TPD 的引诱肽进行更广泛的优先排序。
图示：用于肽优先级排序的界面展望谈话模型。（来源：论文）
在最新的工作中，该团队应用卵白质谈话模型（pLM）来辨认输出卵白质序列中的分离基序，而不需要三维卵白质构造。通过准确展望经过验证的相互作用伙伴上的这些卵白质分离位点，他们优先考虑用于下游 uAb 生成的引诱肽。
为此，该团队鉴于最先进的 ESM-2 pLM 创建了一个与构造无关的谈话 Transformer 和肽优先级 (SaLT&PepPr) 模型，首先展望沿输出相互作用伙伴序列的相互作用位点，并通过与 PPI 数据库集成，实现输出靶卵白的连续引诱肽候选物的分离。
作为第一个概念验证，研讨职员利用已知的相互作用信息来生成高亲和力、特异性肽引诱的 β-连环卵白降解剂，β-连环卵白是一种核心转录调节因子，其失调经常导致癌细胞增殖。
然后，研讨职员证明 SaLT&PepPr 可以以数据驱动的方式有效地将引诱肽优先考虑到 4E-BP2 和 TRIM8，这些引诱肽被集成到 uAb 架构中，并发现可以诱导靶标降解。具体来说，靶向 TRIM8 的 uAb 可诱导尤文肉瘤细胞凋亡，这与之前的遗传学研讨一致。
该研讨进一步证明了 pLM 在辨认卵白质-卵白质分离界面方面的应用，虽然它对构造化目标的效果不如当前最先进的方法，但与构造同源性或鉴于特征的方法相比具有竞争力。研讨职员设想未来的模型将更大的谈话模型与进化和构造信息相分离，并直接考虑相互作用的卵白质，可能会进一步提高计算和实验性能。
总的来说，通过将鉴于 pLM 的分离展望与用于卵白质降解的 uAb 相分离，该工作激发了利用卵白质相互作用来设计用于大规模卵白质组编辑应用的可编程工具。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42003-023-05464-z