编辑 | 萝卜皮
细胞典型反卷积是一种用于从洪量测序数据中确定/解析细胞典型比例的计算格式，并且经常用于剖析肿瘤构造样本中的不同细胞典型。然而，由于重复性/再现性、参照标准可变以及缺乏单细胞蛋白质组参照数据的应战，使用蛋白质组数据剖析细胞典型的反卷积技巧仍处于起步阶段。
哈尔滨工业大学、腾讯 AI lab 以及苏黎世联邦理工学院的研讨团队合作开发了一种专门针对蛋白质组数据设计的鉴于深度学习的反卷积格式（scpDeconv）。
scpDeconv 使用自动编码器利用来自批量蛋白质组数据的信息来提高单细胞蛋白质组数据的质量，并采用域对抗架构来桥接单细胞和批量数据散布，并将标签从单细胞数据转移到批量数据 。
该研讨以「Deep domain adversarial neural network for the deconvolution of cell type mixtures in tissue proteome profiling」为题，于 2023 年 10 月 19 日发布在《Nature Machine Intelligence》。
亟需处理单细胞蛋白质组数据的新格式
批量测序技巧一般是指对特定构造、器官或器官系统中的所有细胞进行裂解和测序，并随后测量基因/蛋白质的平均品貌。因此，批量测序忽略了样品的细胞异质性。单细胞（转录组/蛋白质组）测序技巧的发展允许从构造中分离单细胞，以剖析和测量各个分子。
尽管该技巧在概念上具备优势，但由于成本相对较高且与福尔马林固定或石蜡包埋构造的样本不兼容，应用它来探索大样本队列中肿瘤微情况的细胞异质性一直具备应战性。因此，人们开发了反卷积格式来从洪量构造样本的表白谱中推断细胞典型及其比例，为临床背景下研讨肿瘤微情况的细胞组成提供了一种相对低成本和便捷的格式。
然而，到目前为止，现有的反卷积格式仅关注转录组学。尽管蛋白质组提供了从理解生物机制到发现药物靶点的关键生物学和临床信息，但尚未关注对洪量蛋白质组数据进行解卷积。
此外，由于复杂的转录后调控、RNA/蛋白质降解和翻译后修饰，大多数蛋白质的浓度无法通过相应基因的转录/表白水平准确表示。大多数蛋白质的拷贝数比相应转录本高 1,000 倍以上，并且表白比转录本更广大的动态品貌范围，因此在区分细胞和细胞状况并提供独特的生化见解方面表现出更高的潜力。
所以，迫切需要开发鉴于单细胞蛋白质组数据的新格式来对洪量蛋白质组样本进行解卷积。
已有反卷积格式有诸多应战
迄今为止，最常用的单细胞蛋白质组技巧主要鉴于分子标记抗体，但是检测到的蛋白质数量有限。随着鉴于质谱的单细胞蛋白质组学技巧的出现，单个细胞中检测到的蛋白质数量已大幅增加至多达 1,000-3,000 个细胞内蛋白质，从而扩大了检测到的蛋白质的数量和典型。然而，处理足够数量的细胞来生成数据以支持来自批量数据的细胞典型反卷积仍然具备应战性。
与转录组数据相比，训练和基准反卷积算法所需的单细胞蛋白质组数据还存在许多额外的应战。这些包括单细胞蛋白质组数据中的洪量背景噪音、较差的数据质量和取决于剖析运行和/或技巧的显著变化，以及有限的蛋白质组覆盖范围。
此外，现有的针对转录组数据设计的反卷积格式并不直接适用于蛋白质组数据。
首先，蛋白质品貌和转录本表白有不同的散布和值范围。其次，与批量蛋白质组学相比，单细胞蛋白质组学检测到的蛋白质组覆盖率要低得多，这是现有反卷积格式未考虑的情况。第三，对于单细胞蛋白质组数据和批量蛋白质组数据，「批次效应」（散布之间的变异性）很明显，这是现有的反卷积格式很少考虑的。
鉴于深度学习的格式 scpDeconv
为了应对这些应战，通过充分考虑最近开发的单细胞蛋白质组技巧的固有特征，哈尔滨工业大学、腾讯 AI lab 以及苏黎世联邦理工学院的研讨团队开发了一种专门针对蛋白质组数据定制的新的反卷积格式——scpDeconv。
图示：scpDeconv 格式的架构。（来源：论文）
通过使用自动编码器网络，scpDeconv 的插补模块可以插补单细胞蛋白质组数据中缺失的低品貌蛋白质的值。这是通过对混合的单细胞蛋白质组数据和目标批量蛋白质组数据的联合学习来实现的。通过领域对抗训练，scpDeconv 可以提取估算参照数据的领域不变潜在特征并将标签转移到目标数据。
该团队严格而广大的实验评估了 scpDeconv 在细胞典型反卷积以及从洪量构造蛋白质组数据集中推断细胞周期状况方面的性能和鲁棒性。此外，对临床黑色素瘤样本中现有的洪量蛋白质组数据集的重新剖析显示了 scpDeconv 在癌症诊断和预后中的临床应用价值。
scpDeconv 的优势
与现有的针对转录组学的反卷积格式相比，scpDeconv 为蛋白质组数据反卷积提供了四个级别的优势。
（1）scpDeconv 以数据驱动的方式鉴于参照数据和目标数据的联合学习来推断细胞典型比例，因此不受先前数据散布假设的限制，并且与来自不同实验或技巧背景的广大蛋白质组数据兼容。
（2）scpDeconv引入了域适应策略，可以有效地处理批次效应并缩小参照数据和目标数据之间的散布差距。
（3）scpDeconv 可以在插补模块的帮助下插补单细胞蛋白质组数据中低品貌蛋白质的缺失值，并提高参照数据的质量。
（4）研讨人员验证了scpDeconv的输出能够反映肿瘤微情况中的细胞典型散布，并且由此确定的细胞典型散布对于疾病诊断和预后有意义。
局限性与展望
然而，scpDeconv 也显示出一些局限性。模型训练所需的具备已知细胞典型组成的参照蛋白质组数据，是由具备标记细胞典型的单细胞蛋白质组数据构建的。目前，单细胞蛋白质组学仍处于起步阶段，尚未应用于广大的生物样品。该研讨中详尽收集的单细胞蛋白质组数据仅涉及少数细胞典型，从而限制了 scpDeconv 目前的适用性。
该算法专为使用单细胞蛋白质组数据作为参照从蛋白质组数据中进行细胞典型/状况解卷积而定制，将具备许多关键应用。这些包括细胞典型的反卷积、细胞状况的估计（以细胞周期状况为例）以及对多种癌症的微情况的重新剖析，从而为已经获得的洪量蛋白质组数据集添加额外的值。
因此，研讨人员预计 scpDeconv 将支持从洪量蛋白质组数据中提取额外的、生物学和临床上重要的结果，从而使蛋白质组学界受益。随着对公开的单细胞蛋白质组图谱的探索，未来在更广大的背景下重新剖析现有的构造蛋白质组数据将是可行的。此外，凭借一系列针对多种癌症典型的可靠微情况参照，相信 scpDeconv 将能够以低成本剖析某些肿瘤样本的所有成分，从而有利于基础医学研讨。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-023-00737-y