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生物大份子构造对于药物开发和生物催化至关重要。量子「精炼」（Quantum refinement，QR）方式采用牢靠的量子力学（QM）方式进行晶体细化，在提高构造质量甚至纠正生物大份子的构造方面显示出前景。
然而，巨大的估计成本和复杂的量子力学/份子力学（QM/MM）设置限制了 QR 的运用。
在这里，南方科技大学的研讨团队将稳健的呆板学习势（Machine Learning Potentials，MLP）融入多尺度 ONIOM（QM:MM）方案中，来描述核心部分（例如药物/抑制剂），取代高贵的 QM 方式。
首次组合了两个级别的 MLP，从而克服 MLP 的限制。
该团队独特的基于 MLP+ONIOM 的 QR 方式，实现了 QM 级精度，并且效率显著提高。
此外，该研讨供给了估计证据，证明美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物 nirmatrelvir 在一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶构造中存在键合和非键合形式。
这项研讨强调，强大的 MLP 可以减速牢靠的蛋白质-药物复合物的 QR，促进更广泛的 QR 运用，并为药物开发供给更多原子观点。
该研讨以「Accelerating reliable multiscale quantum refinement of protein–drug systems enabled by machine learning」为题，于 2024 年 5 月 16 日发布在《Nature Communications》。
在药物开发和生物催化领域，生物大份子构造至关重要，它影响着份子性质预测、配体结合位点识别及催化机制的理解。
X 射线衍射是解析这些构造的强有力工具，而量子细化方式通过引入牢靠的量子力学手段改进晶体构造细化过程，展现出提高构造质量和修正错误构造的潜力。
尽管如此，高昂的估计成本和复杂的量子力学/份子力学（QM/MM）设置限制了其广泛运用。
南方科技大学的研讨团队提出了一种创新策略，利用稳健的呆板学习势（MLPs）集成到多尺度ONIOM（QM：MM）模型中，以高效且准确地描述药物/抑制剂等核心部分，取代高贵的量子力学估计。
通过结合两种级别的 MLPs，该方式不仅减速了蛋白质-药物复合物的量子细化过程，还为药物研发供给了原子层面的新观点，并促进了更广泛的量子细化运用。
图示：工作流程示意图和选定的蛋白质-药物/抑制剂系统。（来源：论文）
在这项研讨中，提出并利用呆板学习势（MLP）来代替牢靠但高贵的 QM 方式，并首次减速多尺度 QR 过程。
为了克服一些 MLP 中的元素限制，两个不同级别的 MLP 还通过外推 ONIOM 方式组合，然后作为前所未有的 ONIOM3（MLP1:MLP2:MM）和 ONIOM4（MLP1:MLP2:SE:MM）方案运用于 QR。
图示：该团队 N 层集成份子轨道和份子力学 (ONIOM) 方案，具有呆板学习势 (MLP) 和电子密度图。（来源：论文）
这里的 QR 结果表明，MLP（尤其是达到耦合簇精度的高水平 AIQM1 方式）可以在 50 种不同的蛋白质-药物/抑制剂系统中实现高度准确的药物/抑制剂构造，与牢靠的 DFT 方式的结果相当，估计成本降低大约两个数量级。
图示：不同 QR 方案的准确性。（来源：论文）
此外，他们的 QR 结果供给了估计证据，表明 FDA 批准的药物 nirmatrelvir 的键合形式和非键合形式共存于 SARS-CoV-2 MPro 的一种晶体构造中，这将为治疗 SARS-CoV-2 的药物设计供给新的构造观点。
图示：SARS-CoV-2 MPro 的量子改进。（来源：论文）
这里的概念验证研讨表明，强大的 MLP 可以高精度地减速蛋白质-药物/抑制剂复合物的 QR，这应该会促进更多 QR 运用，并为份子识别、催化和药物开发供给新的原子学观点。此外，除了 X 射线晶体学之外，研讨人员相信 MLP 可能有助于生物大份子的现代构造测定方式（例如 Cryo-EM、MicroED）。
此外，还建立了估计基准数据集（PB20-QM、PB20-QM-8 k 和 PB20-QM-3 k）来评估由 DFT、MLP 或估计得出的 3-19 k 药物/抑制剂份子的构造牢靠性。
SE 方式，希望有助于未来开发更好的药物/抑制剂份子的 DFT、MLP 和/或 SE 方式。研讨人员也乐观地认为，随着不同团队开发的更高水平和通用 MLP 的进步，未来各种生物系统的快速牢靠的 QR 将在任何普通台式估计机上常规执行。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48453-4