编辑 | 萝卜皮
基于结构的生成化学，通过探索广阔的化学空间来设计对靶标具备高结合亲和力的配体，在计算机辅助药物发现中至关重要。
然而，传统的计算机格式受到计算效率低下的限制，机器学习格式则因自回归采样而面临瓶颈。
为了解决这些问题，腾讯 AI lab、香港城市大学、锐格医药（Regor Therapeutics Group）的研讨职员开发了一种条件深度生成模型 PMDM，用于生成适合一定靶标的 3D 份子。
PMDM 由具备局部和全局份子动力学的条件等变聚集模型组成，使 PMDM 能够考虑条件卵白质信息从而有效地生成份子。综合实验表明，PMDM 在多个评价指标上均优于基线模型。
为了评价 PMDM 在真实药物设计场景中的应用，研讨职员分别对 SARS-CoV-2 主要卵白酶（Mpro）和细胞周期卵白依赖性激酶 2 (CDK2) 进行开始化合物优化。该团队在湿实验室里合成了选定的开始优化份子，并对其进行评价，结果显示出了更强的 CDK2 体外活性。
该研讨以「A dual diffusion model enables 3D molecule generation and lead optimization based on target pockets」为题于 2024 年 3 月 26 日发布在《Nature Communications》。
基于结构的药物发现（SBDD）在现代药物开发和催化中发挥着至关重要的作用。给定一定的靶卵白，其目的是识别有效结合一定靶卵白的合适药物份子。传统的计算机格式（例如虚拟筛选）通过迭代（1）将现有数据库中的份子放入卵白质袋腔中以及（2）根据实验论文中的能量估计、毒性等标准过滤份子来发现药物。
然而，这些格式存在两个局限性。首先，在巨大的化学空间（范围从 10^60 到 100^100，取决于所需份子的大小）中进行天真的详尽搜索成本高昂。其次，该工作流程受到历史知识的限制，因此无法探索和生成现有数据库中尚未记录的份子结构。
深度学习技术推动了药物份子结构学习和化学空间探索，但现有格式在处理三维（3D）空间信息和生成高亲和力份子方面存在局限。新一代生成模型致力于在卵白质口袋内实现 3D 份子采样，从而提高份子设计的精确性和效率。尽管如此，准确捕捉份子细节、高效探索化学空间和保持全局信息仍是当前研讨的挑战。
受到计算机视觉任务中聚集模型的启发，腾讯 AI lab、香港城市大学、锐格医药的研讨团队提出了一种名为 Pocket based Molecular Diffusion Model（PMDM）的一次性生成框架。它能够通过整合聚集框架，用一次性方式生成以一定靶标卵白为条件的 3D 小份子配体。
图示：PMDM 框架概述。（来源：论文）
具体来说，具备固定口袋信息的份子原子被视为 3D 点云，并在前向过程中聚集，这类似于非平衡热力学中的现象。PMDM 的目标是学习如何逆向此过程来对条件数据分布进行建模。
一旦口袋信息固定，研讨职员便能够用模型有效地生成具备高结合亲和力的精确份子。然而，如果研讨职员将 3D 份子几何形状表示为 3D 点云，则 3D 点云的常规格式不能涉及化学键信息等边缘信息。因此，该团队定义了双重聚集策略来构建两种虚拟边缘。
详细地说，原子间距离低于一定阈值的原子对通过共价局部边缘键合，因为当两个原子彼此足够接近时，化学键可以主导原子间力，而全局边缘连接到其余的原子对以模拟范德华力。此外，研讨职员设计了一个服从份子几何系统的平移、旋转、反射和排列等变的等变动态核。
合成 CrossDocked 数据集上的实验表明，PMDM 可以生成类药物、可合成、多样化的份子，对一定卵白质具备高结合亲和力，并在多个评价指标上优于最先进的（SOTA）模型。
图示：分别由 AR-SBDD、DiffSBDD 和 PMDM 生成的示例份子与测试集的示例份子的比较。(来源：论文)
PMDM 的复杂性和采样时间要少得多，与 SOTA 格式相比，PMDM 实现了更好的或具备竞争力的性能。生成的份子的化学空间分析证明了生成的份子结构与 2D 和 3D 空间中的参考份子相比的合理性。此外，PMDM 具备生成大量生物活性份子的能力，这些份子对训练集中未包含的靶标卵白具备高结合亲和力。
研讨职员利用 PMDM 分别对 SARS-CoV-2 主要卵白酶（Mpro）和细胞周期卵白依赖性激酶 2 (CDK2) 进行开始化合物生成和优化。开始生成结果表明 PMDM 可以生成包含参考份子考证的结构模式的份子。
图示：SARS-CoV-2 主要卵白酶 (Mpro) 的开始生成案例。（来源：论文）
通过提出给定一定片段的采样算法和用于链接器生成的采样算法，该模型可以应用于开始优化场景，包括支架跳跃和生成，而无需在一定数据集上重新训练。
该团队合成了选定的开始优化份子，并评价了其针对 CDK1 和 CDK2 的体外活性。体外结果表明所有份子都表现出改善的 CDK2 活性和适当的 CDK1 选择性。研讨职员认为 PMDM 可以推进针对一定卵白质的从头药物优化，并加速未来的药物开发研讨。
兰大博士评价：有创新点，但也有局限性
「该研讨是一个基于聚集模型的靶标口袋 3D 份子生成和开始化合物工作，主要创新点在于同时考虑了 local 和 global 的信息。这项研讨能够以一次性方式生成以一定靶标卵白为条件的 3D 小份子配体，份子生成性能相对优秀，并显著降低了计算量和时间消耗。」
「除此之外，该工作还应用到了真实药物设计场景（Mpro 卵白开始化合物优化），证明了其实际应用可行性和算法有效性。」兰州大学的博士生黎育权在看到论文后评论道，他的导师是澳门理工大学应用科学学院教授、人工智能药物发现中心学术带头人姚小军。
黎育权说：「但这项工作也存在一定局限性。一方面，该格式需要更多的解释和透明度。比如说，深入到算法的运行时张量分析，分析双聚集策略是如何起关键作用的。另一方面，该格式需要更多的案例考证。算法创新是否能真的落地到药物发现并当中，实现论文中所述的多个方面作用，并稳定地发挥出价值。我认为仅凭论文中的少量是不够考证的。期待后续更多的案例考证。」
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46569-1