抗体（粉色）与流感病毒卵白（黄色）分离（艺术构思）。（来源：Juan Gaertner/Science Photo Library）
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改进的卵白质计划东西可以更轻松地解决具有挑战性的药物靶点，但 AI 抗体距离进入临床还有很长的路要走。
华盛顿大学 David Baker 团队最新研讨又来了。
Baker 团队对其去年公布的 AI 东西 RFdiffusion 进行了改进。
首次应用生成式 AI 来帮助他们制造全新的抗体。
将 AI 引导的卵白质计划引入价值数千亿美元的医治性抗体市场。
共同作者、华盛顿大学计算生物化学家 Joseph Watson 表示，「这是原理验证工作，但他希望这一初步成功将为一键计划抗体药物铺平道路。这感觉像是一个具有里程碑意义的时刻。」
英国牛津大学免疫信息学家 Charlotte Deane 表示，「这是一项非常有前途的研讨」，它代表了应用 AI 卵白质计划东西制造新抗体的重要一步。
相关研讨以「Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies」为题，于 3 月 18 日公布在预印平台 bioRxiv 上。
论文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1
抗体是卵白质疗法的主要类别，目前全球有超过 160 种抗体疗法获得许可，预计未来五年市场价值将达到 4450 亿美元。
尽管制药界产生了巨大的兴趣，但医治性抗体的开发仍然依赖于动物免疫或抗体库筛选来辨别与所需靶点分离的候选分子。这些方法费力、耗时，并且可能无法产生与医治相关表位相互作用的抗体。
研讨合著者、华盛顿大学计算生物化学家 Nathaniel Bennett 表示， AI 东西可以缩短这些昂贵的工作，有可能「使抗体计划能力民主化。十年后，这就是我们计划抗体的方式。」
制造微型卵白质
Bennett 和他的同事应用了他们团队去年公布的人工智能东西 RFdiffusion，该东西有助于改变卵白质计划。
RFdiffusion 允许研讨人员计划出能够与另一种选择卵白质紧密分离的微型卵白质。但这些定制卵白质与抗体没有相似之处，抗体通过 floppy loops 辨别靶标，而事实证明，用人工智能建模很难。
图 1：用于抗体计划的 RFdiffusion 概述。（来源：论文）
为了克服这个问题，David Baker 团队对 RFdiffusion 进行了改进。
该东西基于神经网络，雷同于 Midjourney 和 DALL·E 等图像生成人工智能所应用的神经网络。
该团队通过训练成千上万的实验确定的抗体结构，以及其他雷同抗体相互作用的现实例子，对网络进行了微调。
利用这种方法，研讨人员计划了数千种抗体，可以辨别几种细菌和病毒卵白的特定区域（包括 SARS-CoV-2 和流感病毒用来侵入细胞的卵白）以及癌症药物靶标。然后，他们在实验室中制作了一个子集，并测试了这些分子是否可以与正确的靶标分离。
研讨证明了微调的 RFdiffusion 网络能够重新计划分离用户指定表位的抗体可变重链 (VHH)。
通过实验确认了四种疾病相关表位的分离物，并且计划的与流感血凝素分离的 VHH 的冷冻电镜结构在 CDR 环的构型和整体分离姿势方面几乎与计划模型相同。
Watson 表示，大约百分之一的抗体计划达到了预期效果，这一成功率低于该团队目前应用其他类型的人工智能计划的卵白质所取得的成功率。研讨人员应用冷冻电子显微镜技术确定了一种流感抗体的结构，并发现它辨别靶标卵白的预期部分。
图 2：应用 RFdiffusion 进行抗体计划需要微调。（来源：论文）
早期原理证明
少数公司已经在应用生成式 AI 来帮助开发抗体药物。Baker 和 Watson 的团队希望 RFdiffusion 能够帮助解决已被证明具有挑战性的药物靶标，例如 G 卵白偶联受体——有助于控制细胞对外部化学物质反应的膜卵白。
但 RFdiffusion 生产的抗体距离进入临床还有很长的路要走。确实起作用的计划抗体并没有特别强烈地与靶标分离。任何用于医治的抗体也需要对其序列进行修饰，以雷同于天然的人类抗体，以免引发免疫反应。
这些计划也是所谓的单域抗体，雷同于骆驼和鲨鱼中发现的抗体，而不是几乎所有批准的抗体药物所基于的更复杂的卵白质。Deane 说，这些类型的抗体更容易计划，也更容易在实验室中研讨，因此首先计划这些抗体是有意义的。「但这并不意味着它是朝着我们需要的各种方法迈出的一步。」
参考内容：https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7
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