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膜卵白由大约四分之一的人类基因编码。链间残基-残基交战信息对于膜卵白复合物的结构猜测很重要，对于理解其分子机制很有价值。尽管已经提出了许多深度进修法子来猜测膜卵白中的卵白内交战或螺旋-螺旋相互作用，但由于跨膜卵白数量有限，准确猜测其链间交战仍然具有挑战性。
为了应对这一挑战，华中科技大学的研究人员利用从非跨膜卵白大数据集中预先训练的知识，开发了一种深度迁徙进修法子，用于猜测跨膜卵白复合物的链间交战，称为 DeepTMP。DeepTMP 利用几许三角形感知模块从卵白质语言模型生成的共同进化信息中拿获正确的链间相互作用。
DeepTMP 在 52 个自相关跨膜卵白复合物的测试集上举行了广泛评估，并与包括 DeepHomo2.0、CDPred、GLINTER、DeepHomo 和 DNCON2_Inter 在内的最先进法子举行了比力。结果表明，DeepTMP 显著提高了链间交战猜测的精度，并且在准确性和稳健性方面优于现有法子。
该研究以「Deep transfer learning for inter-chain contact predictions of transmembrane protein complexes」为题，于 2023 年 8 月 15 日发布在《Nature Communications》。
膜卵白（MP）在活细胞中发挥着多种作用和重要功能，包括分子转运卵白、离子通道、信号受体、免疫反应和酶。据估计，多达约四分之一的人类基因组编码膜卵白，其构成了当前药物靶点的约一半。
通常，跨膜卵白（TMP）组装形成对称同源寡聚物，在疏水相互作用和氢键网络的驱动下，通过自身相互作用来发挥其特定的生物学功能。然而，跨膜卵白复合物结构的实验测定具有挑战性，这主要是由于复杂的膜环境和这些卵白的大尺寸的影响。因此，非常需要开发计算法子来猜测 TMP 的同源寡聚结构并提供分子相互作用的见解。
受单体结构猜测中卵白质内交战猜测成功的推动，已经开发了各种先进的深度进修法子来猜测卵白质复合物的链间交战。
华科大团队之前的工作 DeepHomo 利用序列和结构特征来猜测与 ResNet2 架构的链间交战。随着卵白质语言模型的进步，DeepHomo2.0、GLINTER 和 CDPred 应用 ESM-MSA-1b 模型中的嵌入向量和多头注意力特征来拿获界面相互作用。
然而，这些基于深度进修的法子仅在主要可溶性卵白质的数据集上举行训练，这与 TMP 不同。因此，迫切需要专门开发一种深度进修模型来猜测 TMP 同源低聚物的链间交战。
但是，与数千个可溶性卵白复合物相比，跨膜卵白复合物的数量相当有限。例如，PDBTM 数据库中只有 <350 个非冗余同源寡聚跨膜卵白复合物，这对跨膜卵白的直接训练构成了主要障碍。
为了应对这一挑战，该团队开发了一种深度迁徙进修法子来猜测跨膜卵白的链间交战，名为 DeepTMP，首先在大量可溶性卵白质上训练初始模型，然后利用卵白质语言模型和几许三角形感知模块的特征将其转移到跨膜卵白质。
图示：DeepTMP的框架。（来源：论文）
与常见的 ResNet 和注意力机制相比，几许三角形模块可以有效考虑多体效应并减少几许不一致，这有助于预训练模型更有效地从 ESM-MSA-1b 模型生成的演化信息中拿获界面相互作用，并更好地猜测TMP的链间交战。
研究人员对 DeepTMP 在 52 个跨膜卵白复合物的 TMP 测试集上举行了广泛的评估，并与 DeepHomo2.0、CDPred、GLINTER、DeepHomo 和 DNCON2_Inter 等其他五种法子举行了比力。
结果表明，DeepTMP 在比力法子中取得了最佳性能，对前 10 个和 L 个猜测交战的链间交战猜测精度分别为 82.2% 和 68.4%，而 DeepHomo2 的精度分别为 48.7% 和 31.8%。
在测试集上，CDPred 为 0、CDPred 为 48.5% 和 33.8%，GLINTER 为 38.0% 和 27.7%，DeepHomo 为 27.7% 和 15.7%，DNCON2_Inter 为 13.3% 和 7.9%。
图示：DeepTMP与其他法子的比力。（来源：论文）
这些结果证明了 DeepTMP 的准确性和稳健性。DeepTMP 比其他法子更好的性能不仅归因于在网络架构中使用 Resnet-Inception 和几许三角形感知模块，还归因于训练集中包含跨膜卵白复合物。
此外，研究人员还将 DeepTMP 与初始训练模型（IT_Model）举行了比力，证明了迁徙进修的重要性。通过跨膜区域比例和对称顺序等不同影响因素的比力，发现 DeepTMP 可以保留从预训练模型中学到的类似物理相互作用，例如界面疏水相互作用，并拿获跨膜卵白复合物的特征。
该团队在 TMP 训练集上直接训练基于深度进修的模型，而不举行迁徙进修，并将其与 DeepTMP 举行比力，从而说明预训练模型的重要性。该团队还研究了不同特征的影响，从而验证 DeepTMP 的稳健性。
此外，与其他法子相比，该团队研究了 DeepTMP 在具有不同相互作用机制和结构特征的不同拓扑上的性能。结果表明，无论拓扑如何，DeepTMP 都可以有效地猜测正确的链间交战。
最后表明，DeepTMP 在一定程度上能够根据最大猜测交战概率区分单体和低聚物以及二聚体和高阶复合物。预计 DeepTMP 将成为同源寡聚跨膜卵白链间交战猜测不可或缺的工具。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40426-3